STTT 综述︱澳门科技大学朱依谆团队阐述类风湿性关节炎的新信号通路以及新靶点

撰文︱丁倩审阅︱朱依谆，王思珍责编︱王思珍，方以一编辑︱杨彬薇

类风湿性关节炎（RA）是一种不可治愈的系统性自身免疫性疾病。疾病的进展会导致关节畸形和相关功能丧失，这严重影响了患者的生活质量，并增加了劳动力的损失。在过去的几十年里，RA越来越受到研究者的关注，尤其是类风湿关节炎的异常新信号通路是RA诊断和治疗的一个非常重要的研究领域，能够为理解这一复杂疾病和开发新的RA相关干预靶点提供了重要的依据。

2022年7月8日，澳门科技大学朱依谆讲座教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）杂志上发表了题为 “STAT3-NAV2 axis as a new therapeutic target for rheumatoid arthritis via activating SSH1L/Cofilin-1 signaling pathway” 的研究文章。揭示了NAV2在类风湿性关节炎发展中的重要作用，并提示NAV2可作为类风湿性关节炎的潜在干预靶标。（拓展阅读：朱依谆课题组相关研究进展，详见“岚翰生命科学”报道（点击阅读）：STTT︱朱依谆团队揭示类风湿关节炎发病新机制）

2023年2月17日，结合团队在RA研究领域的前期工作基础：包括NAV2、表观遗传修饰酶HDAC6、JMJD3、转录因子GATA4等在RA疾病进程中的作用，以及团队自主研发的硫化氢（ H₂S）供体 S-炔丙基半胱氨酸（SPRC），通过CSE通路缓解RA炎症的机制研究；朱依谆讲座教授带领丁倩博士后等，联合上海中医药大学风湿免疫科茅建春主任在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上正式发表了题为 “Signaling pathways in rheumatoid arthritis: implications for targeted therapy” 的长篇综述文章，该综述旨在提供一个全面的类风湿性关节炎概述，包括一般介绍疾病，历史事件，流行病学、危险因素，和病理过程，突出疾病的主要研究进展和各种信号通路和分子机制，包括遗传因素、表观遗传因素，总结最新的RA信号通路和新的抑制剂。总结并讨论了当前治疗干预措施，包括已批准的药物、临床药物、临床前药物和尖端治疗技术。这些研究有望推动新的靶向治疗进展，并希望为未来的RA治疗方案提供新的思路。

作者首先回顾了类风湿性关节炎的一般特征，如图1所示。类风湿关节炎是一种不可治愈的自身免疫性疾病，最常见于女性，通常发生在小关节，并伴有系统性并发症，最终导致残疾。

图1. 类风湿关节炎的一般特征

（图源：Ding et al., STTT, 2023）

一、RA的危险因素和症状

现有的证据表明环境和遗传因素在诱发RA中是重要的。事实上，易感基因HLA-DRB1等与RA的发生密切相关[1]。HLA是人类主要组织相容性复合体（MHC）。 RA的易感性和结果可能与特定的HLA-DR等位基因有关；它们允许抗原提呈细胞错误地将其抗原呈现给T细胞，从而导致T细胞介导的自身免疫反应，直接导致RA的发生[2-3]。环境因素也是导致风湿性关节炎的关键，如吸烟、个人饮食模式和卫生等，这些因素直接影响某些基因的转录后修饰，或通过表观遗传机制间接影响易感基因[4-7]。环境因素、表观遗传学和易感基因的相互作用将驱动编码蛋白的相对水平和表达的变化，从而促进自身免疫性耐受性疾病。虽然风湿性关节炎主要导致关节畸形和功能丧失，但它也可能影响其他器官系统[8-9]，包括眼睛、皮肤、肺、肝脏、心脏和骨骼（图2）。

图2. RA的危险因素和症状

（图源：Ding et al., STTT, 2023）

二、ra的发生和发展

RA最初是一种持续的细胞激活状态，导致关节或其他器官的自身免疫[10-11]。该病的临床表现主要发生在滑膜炎症和关节损伤之后。成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）在这些病理过程中起着关键作用[12-14]。据报道，RA的进展有三个阶段，包括非特异性炎症阶段，由滑膜中的T细胞活化放大，慢性炎症阶段，以及分别由IL-1、IL-6和TNF-α等细胞因子介导的组织损伤阶段[15-18]。RA的关节肿胀反映了免疫激活引起的滑膜炎症。RA滑膜炎的细胞组成以先天和适应性免疫细胞 (如T细胞、树突状细胞、B细胞、巨噬细胞和破骨细胞) 的积累为特征。免疫反应的促炎和骨破坏因子导致滑膜增厚、血管生成、肌肉萎缩、骨或软骨损伤。最终导致受累关节的各种畸形和关节功能障碍[19-22]。

图3. 正常关节和RA关节

（图源：Ding et al., STTT, 2023）

在某些环境或遗传因素的存在下，先天免疫的激活可以通过刺激DCs，然后招募和激活T细胞来实现，T细胞反过来刺激B细胞，巨噬细胞，滑膜细胞，软骨细胞和破骨细胞分泌促炎和破坏骨的细胞因子(即IL-1β， IL-6, TNF-α和基质金属蛋白酶(MMPs)。在滑膜和邻近骨髓中，导致骨和软骨损伤，并伴有滑膜膜增厚和血管生成，而促进组织重塑和损伤的适应性和先天免疫途径的整合驱动了RA的慢性发展过程。临床上，针对炎症细胞因子信号通路的药物被广泛应用。

图4. RA的细胞因子信号通路与抗风湿药物

（图源：Ding et al., STTT, 2023）

三、RA发病过程中的信号通路

类风湿性关节炎的疾病进展涉及多种信号转导通路，主要信号通路如图5所示，JAK信号通路、Notch信号通路、MAPK信号通路、Wnt信号通路、PI3K信号通路、SYK信号通路是参与RA过程的主要信号通路。相关信号通常是药物发现的潜在目标。临床上已应用多种JAK抑制剂用于RA 治疗。

朱教授团队首次证明了多功能蛋白神经元导航蛋白2 (NAV2) 促进RA炎症反应作用，我们发现，转录因子E2F1可以与NAV2启动子区域结合，激活NAV2的转录和表达，并通过Wnt/β-catenin信号通路调控RA[23,24]。同时，STAT3-NAV2轴可通过激活SSH1L/ cofilin-1信号通路调控RA[25]，既往研究证明，NAV2在哺乳动物神经系统的发育中起着关键作用[26]。我们由此提出NAV2通过神经元导航可能影响RA疾病进展过程中的炎症，以及使关节神经支配敏感神经元的细胞-细胞相互作用，从而导致关节炎疼痛[27]。这可能为减轻RA患者的疼痛提供治疗途径。

与此同此，朱教授研究团队还发现RA患者滑膜中GATA4水平升高。转录因子GATA4是心脏分化特异性基因表达的重要调控因子，我们首次证明GATA4在调节RA FLS中的VEGF、诱导细胞迁移、促进细胞增殖和在血管生成中发挥关键作用[28]。

图5. RA相关的主要信号通路及其抑制剂

（图源：Ding et al., STTT, 2023）

四、RA信号通路中的表观遗传学调控

表观遗传学是在不改变DNA序列的情况下，基因表达的遗传变化；表观遗传学决定了哪些基因开启或关闭的。与这一过程相关的主要机制包括组蛋白修饰、DNA甲基化和非编码RNA机制[29]。 这些修饰定义了特定的基因表达模式（图6）。遗传和环境因素相互作用，决定了基因的表达，特别是吸烟[30-31]，其生活方式与RA的发病机制密切相关[32-34]。幸运的是，这些表观遗传修饰可以被逆转，而控制组蛋白修饰或DNA甲基化的相应酶现在已经被提出作为RA的药物靶点[35-37]。

朱教授团队的研究表明，关节炎大鼠滑膜组织中组蛋白去乙酰化酶HDAC6蛋白水平升高[38]。在动物RA模型中，HDAC抑制剂可以改善关节肿胀和滑膜炎症，并减少RA症状[39-40]。同时，团队还发现，在PDGF诱导的FLS中，组蛋白去甲基化酶JMJD3的表达通过Akt信号通路增加，同时抑制或沉默JMJD3后，FLS的迁移和增殖能力减弱[41]。

此外，朱教授课题组还发现组蛋白甲基转移酶smyd2介导的TRAF2甲基化通过NF-κB信号通路促进炎症性疾病（包括RA）[42]。这也可能为RA治疗策略提供一些见解。

图6. RA信号通路中的表观遗传学调控

（图源：Ding et al., STTT, 2023）

五、类风湿关节炎的靶向治疗

类风湿性关节炎的治疗可以帮助缓解疼痛，减少关节炎症，预防或减缓关节损伤，减少残疾，使患者尽可能活跃。虽然类风湿性关节炎无法治愈，但早期的药物干预可以降低关节损伤的风险和疼痛，并减缓疾病的进展。一般来说，非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素（GCs）和病情缓解抗风湿药（DMARDs）应用于RA的临床治疗。

DMARDs又细分为传统的合成DMARDs（csDMARDs）、生物DMARDs（bDMARDs）和靶向合成DMARDs（tsDMARDs）[43]。表1突出显示了主要批准的药物、目前正在临床试验中评估的药物以及各种治疗RA的各种临床前药物。然而，它们只能延缓疾病的进展或改善炎症症状。此外，由于RA的治疗是一个长期的过程，这些药物的副作用是不可避免的，包括免疫抑制、胃肠溃疡、骨质疏松、恶心、疲劳、细胞减少、皮疹、肝损伤、感染等[44-47]。因此，迫切需要开发新的治疗策略来提高疗效和降低毒性。

朱教授团队自主研发的硫化氢(H2S)供体 S-炔丙基半胱氨酸 (SPRC) 通过HDAC6/MyD88/NF-κB信号通路缓解炎症反应，抑制HDAC6的表达38，或Nrf2-ARE信号通路[48]。同时，我们也发现了CSE/H2S可以通过抑制转录因子SP-1，减轻关节炎来降低JMJD3的表达[49].SPRC可能作为一种治疗风湿性关节炎的潜在药物。我们已经开发了两个硫化氢的缓释供体[50-51]，解决了传统配方中硫化氢释放太快的问题。ZYZ-802目前正在提交CFDA和FDA的临床试验申请。

六、尖端治疗技术

一些用于RA治疗的尖端技术正在出现，例如：利用蛋白降解靶向联合体（PROTAC）技术，靶向蛋白质降解作为一种新的治疗方法，以解决由致病蛋白异常表达引起的疾病， PROTAC分子可以同时结合e3-泛素连接酶和靶蛋白，从而导致靶蛋白的泛素化和降解[52-53]。然而，PROTAC的传递和生物利用度仍然是临床应用的最大障碍[54]。解决这些问题将是未来几年许多实验室的研究重点。PROTAC介导的JAK降解已被认为是一种新的和有前途的类风湿性关节炎治疗策略[55]。此外，纳米颗粒药物传递系统，CRISPR-Cas9基因组编辑技术等技术也被开发用于RA治疗。

表1 已批准的主要药物、潜在的临床试验药物和临床前药物

（表源：Ding et al., STTT, 2023）

尽管风湿关节炎仍然无法治愈，DMARDs的发展使风湿关节炎成为一种普遍可管理的疾病。通过使用不同的DMARDs组合，许多患者症状得到了缓解。然而，迄今为止，仍有大量的患者对现有的治疗方法没有反应，这表明有必要开发新的药物和治疗策略。我们希望在不久的将来，一些临床前药物和策略能够成功地走向临床研究，为RA患者提供更多的选择和个性化治疗方案。

七、总结与展望

综上，文章综述了包括但不限于朱教授团队的研究成果，指出可能在RA治疗中发挥前景的特定信号转导途径和分子靶点，总结了目前主流抗风湿药物和新药的发展，展望了一些治疗RA的前沿技术，希望为未来RA的治疗提供新的思路

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01331-9

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1 Wysocki, T., Olesińska, M. & Paradowska-Gorycka, A. Current Understanding of an Emerging Role of HLA-DRB1 Gene in Rheumatoid Arthritis-From Research to Clinical Practice. Cells. 9, (2020).

2 van der Helm-van Mil, A. H. et al. An independent role of protective HLA class II alleles in rheumatoid arthritis severity and susceptibility. Arthritis Rheum. 52, 2637-2644, (2005).

3 Weyand, C. M. & Goronzy, J. J. HLA polymorphisms and T cells in rheumatoid arthritis. Int Rev Immunol. 18, 37-59, (1999).

4 McInnes, I. B. & Schett, G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 365, 2205-2219, (2011).

5 Klein, K. & Gay, S. Epigenetics in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 27, 76-82, (2015).

6 Giannini, D. et al. One year in review 2020: pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 38, 387-397, (2020).

7 Smolen, J. S. et al. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 4, 18001, (2018).

8 Turesson, C. et al. Extra-articular disease manifestations in rheumatoid arthritis: incidence trends and risk factors over 46 years. Ann Rheum Dis. 62, 722-727, (2003).

9 Conforti, A. et al. Beyond the joints, the extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev. 20, 102735, (2021).

10 Porchas-Quijada, M. et al. IgG Anti-ghrelin Immune Complexes Are Increased in Rheumatoid Arthritis Patients Under Biologic Therapy and Are Related to Clinical and Metabolic Markers. Front Endocrinol (Lausanne). 10, 252, (2019).

11 Weyand, C. M. & Goronzy, J. J. The immunology of rheumatoid arthritis. Nat Immunol. 22, 10-18, (2021).

12 Nygaard, G. & Firestein, G. S. Restoring synovial homeostasis in rheumatoid arthritis by targeting fibroblast-like synoviocytes. Nat Rev Rheumatol. 16, 316-333, (2020).

13 Bustamante, M. F., Garcia-Carbonell, R., Whisenant, K. D. & Guma, M. Fibroblast-like synoviocyte metabolism in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 19, 110, (2017).

14 Wu, Z.et al. Fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis: Surface markers and phenotypes. Int Immunopharmacol. 93, 107392, (2021).

15 Marcucci, E. et al. Extra-articular rheumatoid arthritis. Reumatismo. 70, 212-224, (2018).

16 Ridgley, L. A., Anderson, A. E. & Pratt, A. G. What are the dominant cytokines in early rheumatoid arthritis? Curr Opin Rheumatol. 30, 207-214, (2018).

17 McInnes, I. B. & Schett, G. Cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nat Rev Immunol. 7, 429-442, (2007).

18 Mateen, S.et al. Understanding the role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Chim Acta. 455, 161-171, (2016).

19 Liu, E. & Perl, A. Pathogenesis and treatment of autoimmune rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol. 31, 307-315, (2019).

20 Moudgil, K. D. Advances in the pathogenesis and treatment of autoimmunity. Cell Immunol. 339, 1-3, (2019).

21 Alam, J., Jantan, I. & Bukhari, S. N. A. Rheumatoid arthritis: Recent advances on its etiology, role of cytokines and pharmacotherapy. Biomed Pharmacother. 92, 615-633, (2017).

22 Veale, D. J., Orr, C. & Fearon, U. Cellular and molecular perspectives in rheumatoid arthritis. Semin Immunopathol. 39, 343-354, (2017).

23 Wang, R.et al. NAV2 positively modulates inflammatory response of fibroblast-like synoviocytes through activating Wnt/β-catenin signaling pathway in rheumatoid arthritis. Clin Transl Med. 11, e376, (2021).

24 Wang, R.et al. Neuron navigator 2 is a novel mediator of rheumatoid arthritis. Cell Mol Immunol. 18, 2288-2289, (2021).

25 Wang, R.et al. STAT3-NAV2 axis as a new therapeutic target for rheumatoid arthritis via activating SSH1L/Cofilin-1 signaling pathway. Signal Transduct Target Ther. 7, 209, (2022).

26 McNeill, E. M., Roos, K. P., Moechars, D. & Clagett-Dame, M. Nav2 is necessary for cranial nerve development and blood pressure regulation. Neural Dev. 5, 6, (2010).

27 Chakrabarti, S. et al. Sensitization of knee-innervating sensory neurons by tumor necrosis factor-α-activated fibroblast-like synoviocytes: an in vitro, coculture model of inflammatory pain. Pain. 161, 2129-2141, (2020).

28 Jia, W.et al. GATA4 regulates angiogenesis and persistence of inflammation in rheumatoid arthritis. Cell Death Dis. 9, 503, (2018).

29 Oblak, L.et al. A systematic review of biological, social and environmental factors associated with epigenetic clock acceleration. Ageing Res Rev. 69, 101348, (2021).

30 Chang, K.et al. Smoking and rheumatoid arthritis. Int J Mol Sci. 15, 22279-22295, (2014).

31 Hussain, M. S. & Tripathi, V. Smoking under hypoxic conditions: a potent environmental risk factor for inflammatory and autoimmune diseases. Mil Med Res. 5, 11, (2018).

32 Elzorkany, B. et al. Does smoking affect level of seropositivity in RA? A post-HOC global and inter-country analysis of COMORA cohort. Rheumatol Int. 41, 699-705, (2021).

33 Hedenstierna, L. et al. Effects of alcohol consumption and smoking on risk for RA: results from a Swedish prospective cohort study. RMD Open. 7, (2021).

34 Gudelj Gračanin, A. et al. The effect of smoking on disease activity in rheumatoid arthritis - our experience. Acta Clin Croat. 59, 312-317, (2020).

35 Barik, R. R. & Bhatt, L. K. Emerging epigenetic targets in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 41, 2047-2067, (2021).

36 Mueller, A. L. et al. Recent Advances in Understanding the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis: New Treatment Strategies. Cells. 10, (2021).

37 Nair, N., Barton, A. & Wilson, A. G. Cell-specific epigenetic drivers of pathogenesis in rheumatoid arthritis. Epigenomics. 13, 549-560, (2021).

38 Li, M.et al. Sp1 S-Sulfhydration Induced by Hydrogen Sulfide Inhibits Inflammation via HDAC6/MyD88/NF-κB Signaling Pathway in Adjuvant-Induced Arthritis. Antioxidants (Basel). 11, (2022).

39 Chung, Y. L., Lee, M. Y., Wang, A. J. & Yao, L. F. A therapeutic strategy uses histone deacetylase inhibitors to modulate the expression of genes involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Mol Ther. 8, 707-717, (2003).

40 Nishida, K. et al. Histone deacetylase inhibitor suppression of autoantibody-mediated arthritis in mice via regulation of p16INK4a and p21(WAF1/Cip1) expression. Arthritis Rheum. 50, 3365-3376, (2004).

41 . (!!! INVALID CITATION !!! 303).

42 Wu, W.et al. SMYD2-mediated TRAF2 methylation promotes the NF-κB signaling pathways in inflammatory diseases. Clin Transl Med. 11, e591, (2021).

43 Lin, Y. J., Anzaghe, M. & Schülke, S. Update on the Pathomechanism, Diagnosis, and Treatment Options for Rheumatoid Arthritis. Cells. 9, (2020).

44 Davis, J. M., 3rd. The Patient Experience of Drug Side Effects in Rheumatoid Arthritis: Intriguing Data From an Exploratory Online Survey. J Rheumatol, (2022).

45 Albrecht, K. & Müller-Ladner, U. Side effects and management of side effects of methotrexate in rheumatoid arthritis.Clin Exp Rheumatol. 28, S95-101, (2010).

46 Xue, Y., Cohen, J. M., Wright, N. A. & Merola, J. F. Skin Signs of Rheumatoid Arthritis and its Therapy-Induced Cutaneous Side Effects. Am J Clin Dermatol. 17, 147-162, (2016).

47 Hyndman, I. J. Rheumatoid arthritis: past, present and future approaches to treating the disease. Int J Rheum Dis. 20, 417-419, (2017).

48 Wu, W. J.et al. S-propargyl-cysteine attenuates inflammatory response in rheumatoid arthritis by modulating the Nrf2-ARE signaling pathway. Redox Biol. 10, 157-167, (2016).

49 Wu, W.et al. Cystathionine-γ-lyase ameliorates the histone demethylase JMJD3-mediated autoimmune response in rheumatoid arthritis. Cell Mol Immunol. 16, 694-705, (2019).

50 Yu, Y.et al. A novel dendritic mesoporous silica based sustained hydrogen sulfide donor for the alleviation of adjuvant-induced inflammation in rats. Drug Deliv. 28, 1031-1042, (2021).

51 Yu, Y.et al. The Preparation of a Novel Poly(Lactic Acid)-Based Sustained H(2)S Releasing Microsphere for Rheumatoid Arthritis Alleviation. Pharmaceutics. 13, (2021).

52 Neklesa, T. K., Winkler, J. D. & Crews, C. M. Targeted protein degradation by PROTACs. Pharmacol Ther. 174, 138-144, (2017).

53 Martín-Acosta, P. & Xiao, X. PROTACs to address the challenges facing small molecule inhibitors. Eur J Med Chem. 210, 112993, (2021).

54 Saraswat, A. L. et al. Drug delivery challenges and formulation aspects of proteolysis targeting chimera (PROTACs). Drug Discov Today. 28, 103387, (2022).

55   Kargbo, R. B. PROTAC-Mediated Degradation of Janus Kinase as a Therapeutic Strategy for Cancer and Rheumatoid Arthritis. ACS Med Chem Lett. 12, 945-946, (2021).

本文完